炎症性肠病活动性标志物的实验室研究及其意义

来源:未知 |点击:65 |时间:2018-07-09 15:39
在炎症性肠病(IBD)即溃疡性结肠炎(UC)和Crohn病(CD)疾病活动评估中,既往经典性标志物为红细胞沉降率(ESR)、急性期蛋白(acute phase proteins)、血清溶菌酶、白细胞、血小板计数等,由于无创性,操作简单,已被临床广泛应用于对IBD活动、治疗效果以及预后的评估。最近发展的炎性标志物、细胞因子及粘附分子等,为IBD增加了新的实验检测内容,现择要介绍如下。
1 经典性标志物
1.1 ESR和急性期蛋白 ESR是一种经典急性期反应标志物。ESR升高一般认为与血浆中纤维蛋白原、a-球蛋白及丙种球蛋白有关。同时受红细胞大小、形态及数量的影响。在UC中,ESR升高与疾病活动性呈良好相关性。末端溃疡性直肠炎,因病变累及的肠道区域相对较少,ESR可正常。大肠CD,ESR升高一般不明显[1]。与IBD活动有关的血清某些蛋白质半衰期较长,故即使IBD临床症状改善时,ESR下降也相对滞后。
急性期蛋白包括有a-酸性糖蛋白(orosmucoid)、C-反应蛋白(C-RP)、纤维蛋白原、乳铁蛋白(lactoferrin)、血清类淀粉A(serum amyloid A)及a-抗胰蛋白酶(a-antitrypsin,a-AT)。循环中的a-酸性糖 蛋白和CRP水平与IBD活动相关[2]。CRP半衰期为19h,故能及时反映患者在ESR的临床状态。高CRP病情严重者对治疗应答迟缓。这是一种简单价廉适用于基层医院检查的实验室指标。
此外,类似的a-AT和乳铁蛋检查结果,也提示可能是一种IBD活动的敏感标志物[3]。
1.2 血清溶菌酶 ESR特点是巨噬细胞浸润。组织破坏后释出的溶菌酶经肠粘膜进入循环。有报告UC活动时血清溶菌酶为(9.3±0.6)μg/ml,其正常值为(8.8±0.3)μg/ml,Cronh病可高达(26.3±1.4)μg/ml。血清溶菌酶水平的升高对预测Crohn病活动、病变范围以及手术后疾病复发具有一定临床意义[3]。
1.3 白细胞与血小板[2]IBD活动常可引起白细胞计数升高,尤以多形核白细胞(polymorphonuclear leukocytes,PMNLs)增高为主。PMNLs升高可能提示CD患者存在腹腔脓肿。而循环中T细胞数量的减少,是淋巴管扩张致淋巴细胞通过肠壁而丢失的结果。
血小板计数也与IBD疾病活动相关。在严重UC活动期,血小板计数常超过400×109/L。CD中,也观察到血小板计数与CDAI相关。在临床评估中,注意排除如长期应用皮质激素及便血等引起的白细胞、血小板计数升高。
1.4 白蛋白[2] IBD活动期间,血清血蛋白水平下降。虽然IBD活动可能引起患者营养不良或蛋白从肠道丢失造成血清白蛋白下降,但持续低血清白蛋白水平是一种药物治疗无效造成UC严重恶化的指标(即患者可能需要手术治疗)。
1.5 新喋呤(neopterin)[2]系生物喋呤(biopterin)合成旁路中的一种喋呤中间代谢物,机体在非特异性刺激后由单核细胞/巨噬细胞合成并释放,是T细胞、单核细胞、巨噬细胞活动的一种标志物。IBD活动时,伴有血清和尿液中新喋呤水平升高。但新喋呤水平的升高并非为IBD所特有。在评价它在IBD活动的价值时,尚需排除感染性炎症、自身疫性和恶性疾病。
1.6 β-微球蛋白[2] β- 微球蛋白是所有有核细胞的细胞膜上HLA轻链I型抗原组成的一种分子量较小的蛋白质,在淋巴细胞、单核细胞及内皮细胞中尤其丰富。这种标志物水平的升高,反映了以T细胞和中性粒细胞活动为主的蛋白质释放增加,少数研究发现与临床上CD活动相关。β2-微球蛋白水平高低还能区别CD静止抑或活动。由于在慢性血透、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝病、结节病、心肌病以及腹腔疾病患者中均可有β-微球蛋白水平的升高,所以该检查在评估IBD活动中的价值,目前仍有争议。
2 IBD活动的新标志物
2.1 ANCA/ASCA抗中性粒细胞细胞质IgG 抗体(antineutrophil cytoplasmic IgG antibodies,ANCAs)测定血清中ANCAs有助于IBD诊断,并能监测病情和判断预后。ANCAs在UC(50%~70%)显著升高,CD(5%~10%)则稍高于正常人群(3%~4%)[5]。虽然ANCAs存在为UC所特有,而直接针对酿酒酵母菌细胞壁的磷肽甘露聚糖(phosphopeptido mannan)的另一组抗体(IgG和IgA)则是CD的血清学标志物。因此认为ANCAs对UC,ASCA对CD的联合检测,对确定IBD的亚型是有益的[5,6]。
2.2 细胞因子 IBD肠道炎症是以T细胞激活和粘膜中炎症细胞汇集集为特征。IBD患者尽管血循环中细胞因子浓度总是升高,但肠粘膜中促炎症因子表达显著增多。在IBD 发生和发展过程中,细胞因子的损害通过多种不同机制,使炎症加重并持续存在,最终造成肠组织慢性破坏。因此检测细胞因子对评估IBD活动有重要意义。
2.2.1 TNF-a及其受体:TNF-a产生与组织受累和粘膜炎症程度密切相关,在CD和UC中,均可见外周血单核细胞中TNF-a增多,同时血清TNF-a升高(在结肠CD中最高),与疾病活动的临床和实验室指数相符[2]。活动性CD和UC患者粪便中TNF-a浓度也显著增高,而在非活动性IBD患者中其水平与健康人及炎症控制者相似[7]。IBD临床缓解后,TNF-a浓度显著下降。另有研究证实,循环中和尿液中可溶性TNF-R1(p55)和TNF-RⅡ(p75)受体水平升高与CD和UC活动相关[8]。从目前文献看,测定粪便中TNF-a水平,利用可溶性TNF受体(血浆、血清或尿液)作为IBD活动的标志物是可靠的。由于该方法非侵入性,对监测IBD活动是一项有益的检查。
2.2.2 白介素-1(IL-1)和白介素-1受体拮抗剂(IL-1RA):IL-1是一种促炎性细胞因子,组织中IL-1水平增加与IBD活动成正比,而IL- 1RA可抑制IL-1促炎性活动,在炎症调节过程中起重要作用。IL-1RA/IL-1比例随IBD活动加重而下降[9],内源性IL-1RA分泌缺乏是IBD的重要病因。
2.2.3 IL-2受体(IL-2R):T细胞激活和T细胞决定簇的表达涉及到T细胞自身产生IL-2,与IL-2R(IL-2R由α、β、r三条链组成)高亲和性对机体免疫反应具有关键性作用。在UC和CD粘膜固有层中,IL-2R水平与疾病活动性呈正相关,并证实CD活动时IL-2R水平升高[10],其结果的差异性提示了CD和UC发病机制不同。
2.2.4 IL-6:IL-6由巨噬细胞和T细胞产生,可促进β细胞分化,并诱导肝脏释放急性期蛋白。CD活动时,血清中IL-6水平升高[12]。IBD活动,肠粘膜中IL-6mRNA水平表达增加,同时循环中IL-6受体(IL-6R)水平也升高
2.2.5 IL-8:巨噬细胞和上皮细胞所产的IL-8,可使PMNS活化和聚集,并启动炎症瀑布,导致了粒细胞脱颗粒反应,金属酶过度产生,呼吸爆破活性上调(up-regulation of respiratory burst activity)。UC活动时循环中IL-8水平升高,粪便和直肠透析液中也有IL-8水平的升高[13]。因此对评估UC是否活动有一定价值。
3 细胞粘附分子(CAMs )
循环中的CAMs可反应出肠道的炎症程度,已列为IBD活动的评估标志物。目前研究循环中CAMs包括了可溶性细胞间粘附他子-1(SICAM-1),血管细胞粘附分子-1(SVCAM-1),SE-选择蛋白,SP-选择蛋白。UC和CD活动时SICAM-1显著升高,且血清中浓度与a1-酸性糖蛋白和 CRP水平呈正相关,与血红蛋白和白蛋白呈负相关。而IBD患者血清中SVCAM-1水平升高,则直接与von Willebrand 因子、血小板计数以及ESR相关,与血红蛋白和白蛋白呈负相关[14]。几乎IBD活动患者循环中Sp-选择蛋白和SE-选择蛋白水平均有升高,与CRP呈正相关性。循环中白细胞化学趋势的粘附分子研究,发现UC活动时患者淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1 LFA-1)(CD112/CD18)表达增加;而CD活动时,外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMNCs)和组织标本中CD40表达增加[15]。CAMs临床研究在IBD活动中可能提供某些有益的信息。
尽管利用实验室多种生化标志物来评估IBD活动性目前仍有一定局限性,某些新的标志物应用及临床意义尚待确定,但无疑这些检查非创性和可重复性特点,在IBD活动及治疗效果和预后评估中仍有重要的意义。
参 考 文 献
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2、凝血功能检查;
3、感染性疾病筛查(乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒);
4、肝肾功能;
5、血糖;
6、电解质检查;
7、心电图;
8、胸部X线片;
9、肝胆脾B超检查。
(七)抗菌药物选择与使用时机
1、按《抗菌药物临床应用指导原则》(卫医发〔2004〕285号)应用抗菌药物;
2、术前按感染性疾病选择使用抗菌药物;
3、术后视伤口情况合理使用抗菌药物;
4、必要时肛瘘分泌物细菌培养+药敏试验。
(八)手术日为入院第3天。
1、麻醉方式:局麻、腰俞穴麻醉或鞍麻。
2、手术方式:肛瘘切开挂线术。
3、必要时输血。
4、病理:术后标本送病理检查。
(九)术后住院恢复≤18天。
1、腰俞穴麻醉或鞍麻术后返回病房暂禁饮食6小时后,开始进食流食、流食,进而恢复至普食(忌食辛辣刺激、易上火之品)。
2、术后第二天伤口换药,中药熏洗(具体药物见附件);
3、辨证运用中药制剂;
4、术后视伤口情况合理使用抗菌药物;
5、术后3天复查血常规;
(十)出院标准(围绕一般情况、伤口愈合情况、第一诊断转归)
1、患者一般情况良好。
2、伤口生长良好,肛门肿痛流脓症状消失。
(十一)有无变异及原因分析
对临床路径实施过程中,因任何因素导致的未能按临床路径履行流程的病例,包括患者在认知与知情同意/签名时不同意者,均作为变异情况。

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